正德十四年，寧王朱宸濠發動叛亂。朱宸濠是明太祖朱元璋五世孫，弘治十二年襲封寧王。他平日非常驕橫，隨意屠殺驅逐幽禁地方文武官員和無罪百姓，強奪官民田產，並劫掠商賈，窩藏盜賊。
朱宸濠早有異心，他曾賄賂太監劉瑾及佞臣錢寧等，恢複已經裁撤的護衛，圖謀造反。他自稱皇帝，把自己的命令稱聖旨，並把一些江洋大盜招入府中，以擴充勢力。
朱宸濠謀反跡象暴露無遺，但是官員懼怕寧王的權勢，均不敢聲張。江西兵備憲副胡世寧明知揭露這件事將會危及身家性命，依然冒死向明武宗上疏，把寧王朱宸濠的劣績一一列舉，並指出寧王謀反的跡象已經非常明顯，要朝廷早作防備。
寧王朱宸濠大怒，決心置胡世寧於死地。他買通了朝中的右都禦史李士實、左都禦史石珓，二人上疏誣蔑胡世寧輕率、狂妄，應當治罪。朱宸濠也奏報胡世寧離間皇親之間的關係，妖言誹謗。
皇帝昏庸，輕信了這些誣蔑。胡世寧在獄中受盡折磨，仍然三次上書，進一步揭露寧王朱宸濠的逆行。朱宸濠非常驚慌，於是重金賄賂相關官員，協迫相關官員盡快把胡世寧定成死罪。幸虧有諫臣程啟充仗義執言，胡世寧才免於一死，被發配到了遼東。
朱宸濠一方麵剪除異己，一方麵四處拉攏文武官員和文人名士，王陽明正是被朱宸濠列為收買對象。王陽明與朱宸濠曾經有一段對話。在席間，朱宸濠的謀士李士實首先挑起話題，以"湯""武"來隱語"革命"。王陽明認為朱宸濠是缺乏伊尹、呂尚這樣的謀士大臣。
在這時候，朱宸濠按捺不住，坦言隻要敢於"革命"，就一定會有伊尹、呂尚的輔佐。王陽明則反詰，如果真有伊尹、呂尚的輔佐，害怕什麽伯夷、叔齊呢？
王陽明在獲知朱宸濠可能謀逆之後，並未向皇帝匯報，而是派遣弟子冀元亨前去勸說，希望寧王能夠放棄叛亂的圖謀。在勸說無效的情況下，冀元亨又成為了王陽明安排在寧王身邊的臥底。
當冀元亨確定寧王要叛亂的時候，他便通知王陽明。不過，為了防止寧王疑心，冀元亨並未回到王陽明身邊，而是回到了家鄉常德。正是因為冀元亨的秘密通知，王陽明才能提前安排平叛的準備工作。
右副都禦史孫燧巡撫江西時，朱宸濠叛逆的情況已經大為顯露，南昌人議論紛紛，說朱宸濠很快就會得到天子之位。孫燧對朱宸濠陳說大義，但是朱宸濠始終不知悔改。
孫燧知道向朝廷投訴沒有什麽作用，於是假托要抵禦賊寇，預先做好了應付朱宸濠叛逆的準備。朱宸濠發現孫燧正在謀劃對付自己，就派人賄賂朝中大臣，企圖趕走孫燧，並送給孫燧棗梨薑芥，以此威脅他"趁早離開疆界"。孫燧隻好隱忍以待。
朱宸濠還企圖把自己的兒子作為明武宗的嗣子，以便奪取皇位。太監張忠、禦史蕭淮等先後告發朱宸濠之罪行，因此，明武宗下旨收回了寧王的護衛，並命令他歸還強奪的田地。
朱宸濠得知後，就決意造反。正德十四年六月十三日，是朱宸濠的生日，他宴請鎮巡的所有官員。第二天，孫燧及其主要屬官進入朱宸濠的家，立即被朱宸濠埋伏的士兵抓捕殺害了。
朱宸濠自稱皇帝，年號順德，以退休的都禦史李士實、舉人劉養正為左右丞相，參政王綸為兵部尚書，聚集兵丁號稱10萬，發布檄文，聲討朝廷。並命令其將領閔廿四等攻占九江、南康等地。
七月初一，朱宸濠留宜春王朱拱樤、內官萬銳等鎮守南昌城，自率水師號10萬，戰船千艘出鄱陽湖，遮天蔽日地從江東而下，攻打安慶，指向南京，準備攻下南京並奪取帝位。
消息傳到北京後，朝中大臣震驚不已，隻有王瓊卻十分自信地說："王伯安在江西，肯定會擒獲叛賊。"
在當時，王陽明正奉朝廷之命，前往福建平定三衛官兵叛亂，行至江西吉安與南昌之間的豐城時，忽然得到朱宸濠起兵謀反的消息，他立即趕往吉安，募集義兵，發出檄文，出兵征討。
寧王朱宸濠十年密謀叛亂，勢力很大。王陽明手上沒兵，力量對比懸殊。聽到這種危急情況，鄉人都紛紛勸說已經在家隱居的王華，讓他趕快離城避難。
王華說："吾兒能夠棄家殺賊，吾乃獨先去以為民望乎？ 祖宗德澤在天下，必不使殘賊覆亂宗國，行見其敗也。"意思就是說，我雖然不能上陣殺敵，但至少我的精神要一直和兒子站在一起。這位偉大的父親誓死和兒子同生死、共進退的決心，無疑成為王陽明戰勝對手的強大精神動力。
麵對嚴峻形勢，王陽明分析說："倘若讓寧王大軍直奔北京，那麽社稷就危險了；若寧王攻擊南京，那麽江南一帶都將受其害；如果讓他守著江西，那麽平亂就方便了。"
可是，王陽明平定盜賊後兵符已經上交兵部，手中無兵。在江西境內的朝廷官吏都來幫助王陽明。王陽明在袁州聚集各府縣士兵，征調軍糧，製造兵械船隻。
於是，王陽明運用了疑兵之計。他四處遍貼告示，稱官府早有準備，已經發動各路大軍攻打南昌。他還用反間計，假造寧王手下為官府內應的書信。
王陽明還假裝傳召各地到江西勤王，在南昌到處張貼假檄迷惑朱宸濠，聲稱朝廷派了邊兵和京兵共八萬人，會同自己在南贛的部隊以及湖廣、兩廣的部隊，號稱十六萬，準備進攻寧王的老巢南昌。
為了爭取時間集結軍隊，王陽明偽造了答複朱宸濠手下重臣李士實和劉養正投誠的書信，又偽造了朱宸濠手下指揮官們的投降密狀。然後讓人去和平時與朱宸濠結交的人相談，在會談結束後故意把這些公文遺落。自然，這些偽造的公文統統都到了朱宸濠手裏。
有地方官員對王陽明的這些計謀不以為然，就問王陽明說："這有用嗎？"
王陽明不答反問："先不說是否有用，隻說朱宸濠疑不疑。"
有官員不假思索地回答："肯定會疑。"
王陽明笑道："他一疑，事就成了。"
事情果然如王陽明所料，此時，李士實、劉養正二人正在勸朱宸濠進兵南京，朱宸濠大疑，猶豫不定，為王陽明籌集兵馬贏得了寶貴的時間。
等了十多天，寧王發覺上當了，探知朝廷根本沒有派那麽多的兵來，他便僅留萬餘兵馬駐守南昌，自己率六萬主力沿江東下，攻下九江、南康兩城，逼近安慶，窺伺南京。
對此，王陽明采取了"圍魏救趙"的戰術。當時有人建議王陽明產往救安慶，他不肯，並分析說："如果救安慶，與寧王主力相持江上，而南康和九江的敵人就會乘虛攻我後背，我們腹背受敵。而我們直搗南昌，南昌守備空虛，我們的軍隊銳氣正足，必可一舉而下。寧王必定回救，到時我們迎頭痛擊，肯定會取勝。"
於是，王陽明安排少數兵馬在安慶與寧王的部隊周旋，自己則率領倉促組建的八萬平叛軍，直搗寧王的老巢南昌，並很快攻下城池，迫使朱宸濠回援。
寧王聽說王陽明率兵攻打南昌，立即率軍回救。當寧王的船隊到達鄱陽湖時，遇到了在此攔截的王陽明船隊。王陽明故意隻派幾艘戰船迎戰，邊戰邊退，引誘叛軍進入埋伏圈。隨後下令伏兵四處出擊，首戰斬獲叛軍兩千餘人，落水而死的達上萬人。
第二天，寧王親自率軍大舉進攻。因風向不利於官兵，王陽明命令戰船撤退。突然，他所在的指揮船升起一塊白布，上寫"寧王已擒，我軍毋得縱殺！"叛軍不明真假，驚疑不定，一時陣腳大亂。官兵乘勢反攻，叛軍大敗。
第三天，寧王決定將剩餘的戰船連為一體，打算結成方陣後再戰。王陽明據此定下火攻的戰術。第四天，一支支火箭射向叛軍戰船，叛軍亂作一團，寧王被生擒，叛亂曆時35天後宣告結束。