曹操基本上統一北方後，緊接著就在冀州造玄武池，用來訓練水軍，積極做著南下的準備。諸葛亮把這個消息告訴了劉備，並要求秘密派人過江去探聽虛實。劉備立即派了人去。
諸葛亮接著要籌劃如何增強劉備的兵力。因為當時劉備隻有數千名士兵，根本連荊州都無法守住，更不要說與曹操爭霸天下了。他想到現在荊州的百姓人數並不少，但多是逃難至此，真正有戶籍的人卻不多，每逢遣兵發調都是當地有戶籍的人，使得百姓們深感不公，抱怨不已。於是他就向劉備建議頒布命令，使那些沒有戶籍的流動人口自動申報寄居，再重新統計出精確的人數，以便於按照要求征收兵員。劉備立刻聽從諸葛亮的建議下令，又招了幾千人。諸葛亮每天早晚教他們練習陣法。在段時間內，便把軍隊由數千人擴大為數萬人。
諸葛亮的政治才能使他更加受到劉備的尊重和信任，劉備曾感慨地對自己的部下說：“我得到孔明，就像是魚得到水一樣。”
這時的荊州內部，長久以來存在的爭位矛盾激化了。荊州牧劉表有兩個兒子，長子名琦，幼子名琮。劉表有一個非常受寵的繼室蔡氏，蔡氏的哥哥蔡瑁是劉表的得力之臣，劉表事事都要仰仗蔡瑁。因此蔡家的勢力很大。蔡氏經常在劉表麵前稱讚自己的親生兒子劉琮而貶低劉琦，加上劉表本人又比較疼愛幼子，還親自作主將蔡瑁的女兒許配給劉琮，因此劉琮在荊州的地位比劉琦還要高。為了讓劉琮能名正言順地繼承劉表的位子，蔡氏一邊在劉表麵前說劉琦的壞話，一邊暗中加緊殘害他。為此，劉琦深感不安，他幾次向諸葛亮請教自處之道，但是諸葛亮總是笑而不答。
一天，劉琦想了一個計策，把自己和諸葛亮單獨關在一間閣樓上，然後命令手下將樓梯撤走。他誠懇地對諸葛亮說：“今日我們在此相聚，上不著天，下不著地，除了你我之外不可能有人聽到我們的談話。我懇求你，為我指點迷津。我很惶恐，不知所措。”
諸葛亮反問他：“難道您不曾聽說晉公子重耳的故事嗎？春秋時代的晉獻公，他的大兒子申生非常孝順，於是就把申生立為太子。晉獻公還有兩個兒子夷吾和重耳。後來晉獻公舉兵討伐驪戎，驪戎的首領把自己兩個美貌的女兒獻給了晉獻公，晉獻公就退兵回國了。晉獻公最為寵愛其中的姐姐驪姬，不久，驪姬也為獻公生了一個兒子奚其。驪姬很想晉獻公立奚其為太子，便想出一個詭計。她借口申生死去的母親托夢，讓申生去祭祀他的母親，等祭祀完畢後，又讓申生拿著祭肉去孝敬晉獻公。忠厚的申生並不知道肉中已被驪姬暗下毒藥，便順從地將肉拿給晉獻公。晉獻公聽信了驪姬的讒言，認為申生故意置毒於肉中，要來謀害他。一怒之下，便將申生賜死，申生含冤莫辯，自殺身亡。
“這時夷吾、重耳擔心驪姬將會殘害他們，便連夜逃出城外，終於保全了生命。這就是所謂‘申生在內而危，重耳居外而安’。”
劉琦聽了諸葛亮的指點後感激不已。他立刻找到父親請求他把自己外派，接任江夏的太守，前往擔任地方官吏，以求明哲保身。
後來，劉表病入膏肓時派人將劉備從新野請到荊州，托孤給他，並試探劉備說，他認為自己的兒子沒什麽能力，想把荊州送給劉備。劉備一聽大哭起來，立誓會竭盡全力輔佐新主的。在江夏當太守的劉琦知道父親病危的消息，連夜趕回探望父親的病情，但是蔡瑁等人唯恐他們相見之後，劉表會將國家重任托付給劉琦，便斷然地拒絕了劉琦與父親相見。之後，劉琮和蔡氏執掌了荊州的大權。
建安十三年（208年）七月，曹操率領幾十萬大軍以雷霆萬鈞之勢大舉南侵，攻打襄陽。劉琮麵對強大的敵軍根本不知如何應付，他的親信黨羽都是一些軟弱無能、貪生怕死之輩，早已嚇得魂飛魄散，忙勸劉琮投降。
部下傅巽對劉琮說：“如果劉備無法與曹操的大軍相抗，那麽荊州肯定是保不住的。如果劉備能勝過曹操，那麽他一定不會屈就他人之下。縱觀當今之勢，根本無法以荊州彈丸之地對抗曹軍。如果現在主動投降曹操，一定不會被虧待。”就這樣，劉琮輕而易舉地把荊州拱手讓給曹操了。
諸葛亮早就料到曹操一定會派攻打襄陽，他建議劉備從新野遷往樊城，又令人在四個城門張貼告示，告訴居民隨軍一同去樊城，還調撥船隻幫助百姓渡江。
劉琮投降後，並沒有派人把這個消息告訴當時已經移駐到樊城（湖北襄陽東）的劉備。當劉備聽到劉琮投降的消息之後，知道憑借自己的力量是抵擋不了聲勢浩大的曹軍的，於是便與諸葛亮商量率軍撤離樊城，暫時避開曹軍的鋒芒，退守到江陵一帶去。
諸葛亮則力勸劉備攻打劉琮，把荊州奪過來作為自己的根據地，但是劉備堅決不同意。因為當初劉表病危時將兒子托給劉備，要他盡心盡力地輔佐新主。
曹操聽說劉備想要向江陵撤退，唯恐他先一步占據這個戰略要地，軍資充沛後更難對付。因為江陵儲存著荊州所有的兵器糧食，以戰略地位重要的江陵作為基地十分有利。曹操立即親自率領五千騎兵，日夜兼程追擊劉備。當劉備的軍隊撤退到當陽長阪（湖北當陽縣東北）時，曹軍追趕了上來。劉備丟下妻兒，與諸葛亮、張飛等數十人乘馬前奔，曹操奪取了他的大批人馬輜重。
亂軍之中，劉備手下大將趙雲一麵抱著幼主劉禪，一麵保護劉備之妻甘夫人，母子二人因此幸免於難。趙雲本來是公孫瓚的手下，當年公孫瓚派遣劉備抵抗袁紹的時候，趙雲就跟隨劉備，成為他手下的一員大將。
劉備等人抄近路奔赴漢津，恰好與關羽的船隊相逢，故得以渡過沔水，半道又遇到劉表長子江夏太守劉琦所率的萬餘人馬。
在動亂中，徐庶的母親被曹操所擒。曹操想借機將徐庶招攬至自己門下。為了孝義，徐庶隻得辭別劉備，投靠曹操。臨行前，他對劉備說：“我是一個才疏學淺的人，投效到你的府中。承蒙你不嫌棄，對我多加照顧。我本當鞠躬盡瘁，以報答你的知遇之恩。不料我母親身陷曹營，我如今方寸大亂，對當前的形勢也沒什麽幫助了，我就此別過。”徐庶哽咽再三，辭別劉備，投奔了曹操。
此時劉備等人又連忙趕往夏口，江陵被曹操占領了。
曹操本來就實力雄厚，現在又收編了劉琮的荊州軍隊，占據了江陵，控製長江中下遊的優勢很明顯，氣焰更加旺盛。於是，他一邊集中水陸兩軍沿江東下，準備先打敗劉備的軍隊，一邊派人前往江東向孫權下戰書。