章武三年（223年）春，劉備一病不起，自知將不久於人世，便派遣使者前往成都請諸葛亮前來永安宮接受遺詔。劉備把太子劉禪托付給諸葛亮，並囑咐太子要聽從諸葛亮的建議，重用諸葛亮。四月二十三日，劉備病逝在白帝城，享年63歲。太子劉禪即位，史稱後主，年號建興。後主封諸葛亮為武鄉侯，任益州牧。
劉備死後，諸葛亮想要複興漢室，必須解決兩個問題，一是與吳國交好，一是平定南方的叛亂。
蜀國此時新主剛登帝位，國情還不穩定，因此必須要再次與吳國交好，共同抵抗勢力強大的魏國。諸葛亮思前想後，終於決定派鄧芝出使東吳。鄧芝不負眾望，憑借著自己的勇氣和不卑不亢的態度，向孫權一一分析東吳與蜀國間的利弊關係，恢複了與東吳的友好關係。
緊鄰蜀國邊境，有南方四大少數民族的集聚區，分為四郡。建興三年（225年），益州的探子回報諸葛亮，南方部落首領孟獲帶著兩萬精兵侵犯蜀國邊境。諸葛亮上奏後主，請求親自領兵前去征討。
七月，諸葛亮率兵到孟獲作亂的南方地區。諸葛亮知道孟獲不僅作戰英勇，在當地少數民族中也很得人心，就是在漢族中也有一定威望，若是孟獲歸服了，其他少數民族就不敢作亂了。於是，他決定攻心為上，收伏孟獲。
孟獲雖然作戰驍勇，卻不懂得作戰計謀。第一次兩軍交戰，蜀軍按諸葛亮吩咐故意敗退，孟獲不管有沒有陷阱不顧一切地追趕逃兵，果然上了諸葛亮的圈套，被蜀將魏延活捉。諸葛亮問他服不服氣，讓他歸順。孟獲冷哼一聲，不屑地說了句，勝敗乃兵家常事，自己堅決不服。諸葛亮微微一笑，親自給他鬆綁，並用好酒好菜招待他之後，放他回去了。接著，諸葛亮又把抓到的孟獲的副將找來，故意說孟獲把叛亂之罪都推了到他身上。副將十分生氣，連喊冤枉，諸葛亮好言勸慰了他一番，把他也放了回去。
見到諸葛亮就這樣把孟獲和他的副將都放了，蜀軍部將們都大惑不解。諸葛亮對他們解釋，活捉孟獲就好比從口袋裏取東西一樣容易。隻有讓他心服口服地歸順，南方才能真正地安定啊。
孟獲的副將回去後，乘孟獲酒醉把他綁了交給諸葛亮，諸葛亮第二次活擒了孟獲。孟獲仍是不服，他說被捉並不是諸葛亮的功勞，是不小心被副將暗算了。諸葛亮又把他放了。
孟獲回來後想到一計。他讓自己的弟弟帶人去向諸葛亮詐降，諸葛亮一眼就識破了他的計謀。把詐降的人都灌醉了，讓前來偷襲的孟獲落入陷阱，第三次活捉了孟獲。孟獲仍不甘心，諸葛亮又把他放了。
孟獲集中了全部兵力，決心與蜀軍決一死戰。諸葛亮卻堅守營地，拒不出兵，氣得孟獲暴跳如雷。幾天後，蜀軍在一夜之間撤離，隻留下空空的營地。孟獲大喜，認為必定是蜀軍國內有急情才匆匆撤退，於是揮師急追，沒想到落入蜀軍的包圍，孟獲再次被擒。他仍不服，諸葛亮又將他放掉。
屢次吃虧的孟獲再也不敢輕舉妄動了，便跑到一個叫禿龍洞的險要之地躲起來負隅頑抗。蜀軍奇襲禿龍洞，第五次抓住了孟獲。諸葛亮知道他還是不能心服，又把他放了。這時，部將們都極為不滿，認為大家辛辛苦苦抓了孟獲，諸葛亮輕而易舉就把他放了，心中十分不滿。
蜀軍又分別戰勝了孟獲請來的各部族首領，大破怪獸兵，第六次擒住孟獲。第七次火燒藤甲兵，抓住孟獲之後，諸葛亮派人告訴孟獲，可再放他回去。孟獲流著眼淚，感激不已，懇切地說：“七擒七縱，自古以來沒聽說過哪個人可以做到。我雖然是粗鄙之人，也懂得禮儀，難道真這般不知羞恥嗎？”於是率兄弟妻子及各部族首領，一起跪拜在諸葛亮麵前，誠心誠意地表示願永遠歸順。南方就此平定，諸葛亮引軍凱旋。
南方的平定，消除了諸葛亮北伐的後顧之憂，而且此地物產富饒，礦藏也很豐富。昆明一帶盛產鹽、鐵，永昌產金、銅、琥珀等，還有金、銀、丹漆、耕牛、戰馬等可供給軍需。
十二月，諸葛亮班師返回成都，後主親自出城三十裏相迎，諸葛亮遠遠看到後主率領著車鑾儀隊在路旁等候，忙跳下車來，匍匐於地，說：“臣不能迅速平服南方，使主上擔憂，臣不勝惶恐。”後主扶起了諸葛亮，請他上車一同回到朝中，並在宮裏大擺筵席，重賞三軍。
從此，諸葛亮力整政綱，督導百姓講武習農，朝野呈現一片清平，連遠在三百裏外的異邦都聞風前來朝貢。諸葛亮還大力提拔朝中的文武人才，當時在朝廷中逐漸嶄露頭角的青年才俊有蔣琬、費褘、楊儀、魏延、董允等人。
後主劉禪遵守先父的遺命，充分地信任諸葛亮，因此蜀中的內政、外交、軍事、財政等實際的掌權人都是諸葛亮。但是諸葛亮卻沒有任何私欲，他用全部的精力輔佐後主，以望複興漢室。