劉備為了奪回被孫權搶去的戰略要地荊州，同時也為了給關羽報仇，不顧諸葛亮的反對，帶領蜀軍精銳主力攻打孫權。孫權見狀，便派人向劉備請和，盛怒之下的劉備立即拒絕了。劉備的這一做法，違背了諸葛亮提出的聯吳抗操的正確方針，使自己腹背受敵。
當時孫權見求和不成，隻好派使臣向曹魏稱臣，請求救援，並派大將陸遜帶兵抵擋劉備大軍。這裏還有一個諸葛亮巧設八陣圖救主的故事。
劉備時刻不忘為關羽報仇，屢次想進攻東吳，諸葛亮幾次勸阻他。
這時，趙雲也勸道：“如今國賊是曹氏而非孫氏，您要是號令全國之師進兵中原討伐曹氏，全國的義士必爭相前來協助。如果隻為報仇而征討東吳，必難以號令天下，雙方一經交戰，必定難解難分。民心若失，隻會讓曹丕坐收漁翁之利。”
大臣中勸諫的人也很多，劉備都不同意。廣漢郡士人秦宓，上書陳述天時對蜀軍必定不利，因此被治罪入獄，劉備病逝後，才被放出大牢。
劉備執意要為關羽報仇，任何人的勸諫都聽不進去。他即刻下令起兵伐吳。
接著劉備又派使者前往閬中（四川閬中西），調升張飛為車騎將軍、領司隸校尉、西鄉侯，兼閬中牧，傳令他率領一萬大軍前去和自己率領的大軍集合。
發兵之前，張飛帳下將領張達、範疆因害怕未完成任務被張飛斬首便殺死了張飛，二人帶著張飛的頭顱，順長江而下投降了孫權。
次日，劉備在營中，忽然聽說張飛的部將有表要呈奏給他，劉備聽說張飛的部將主動送表來，立刻有一種不祥之感，他頓足大叫說：“難道張飛遭遇不測了嗎？”他趕忙差人將表呈上來，果然是報告張飛遇害的噩訊。
張飛一死，劉備更加堅定地率領大軍前往征討吳國。孫權聽到這個消息後非常害怕，連忙派遣使臣前來求和。
孫權的南郡太守諸葛瑾寫信給劉備說：“陛下和關羽的關係，能比得上與漢獻帝親密嗎？如今帝位已被曹丕篡奪，陛下不思剿除，卻為異姓之親而屈萬乘之尊，這是舍大義而就小義。荊州的幅員能比得上中原嗎？陛下不取中原而力爭荊州，這是棄重而取輕也。如今陛下不去聲討魏，反而要攻取吳，我實在為陛下感到不智。”
劉備對此置之不理。孫權見諸葛瑾沒能勸動劉備，隻好派使者向魏國求助。
這時，劉備指派吳班、馮習兩名大將領著四萬多名精兵，大破吳軍於巫（四川吳山東），並又進駐秭歸，招撫了居住在武陵郡山間的少數民族。
魏國大夫劉曄上諫說：“今日孫權畏懼蜀王的兵勢，所以前來乞降。以臣的愚見，蜀、吳交兵，乃是天要滅亡他們。陛下不妨出兵渡江襲吳，如果蜀魏內外交攻，則吳不出數日就會滅亡。一旦吳滅亡後，蜀國就孤立了。如此，就可輕易地收拾兩國，陛下應該三思。”
但是曹丕卻斷然拒絕了劉曄聯蜀製吳的建議。他認為今日吳國謙卑地前來投降，如果再出兵攻打，將會使其他有心來歸的人不敢前來。
於是曹丕下令，派太常刑貞為使節，冊封孫權為吳王。劉曄又說：“不可以封孫權為王。先皇帝征伐天下，已經擁有全國領土的十分之八，威德震動天下，陛下接受漢朝皇帝的禪讓，真正做了皇帝，德行符合天地，聲名遠播四方。孫權雖有雄才大略，隻不過是漢朝的票騎將軍、南昌侯而已，官品很低，權勢卑下，其屬民都有畏懼我中原朝廷之心，很難強迫他們合謀共事。我們不得已接受他的歸降，可以晉封他將軍的稱號，封他為十萬戶侯，卻不能一下子封他為王。王和皇帝相比，隻相差一級，所使用的禮樂、服飾、車馬的等級也很混亂。
“孫權僅被封為侯，江南的士人，百姓和他便沒有君臣的名分。如果我們相信他的假投降，就大大晉封他，尊崇他的地位，給他加上王的稱號，使江南人和他確立群臣關係，這是為猛虎加上雙翼！孫權既然取得了吳王的地位，等迫使蜀軍退走之後，他會外表上遵守禮節，服從朝廷，使人們都知道這件事，實質上對朝廷無理，以激怒陛下；陛下如果發怒動火，出動大軍征伐他，他就不慌不忙地對他的百姓說：‘我們委身於中原朝廷，不吝惜珍貴寶物，按時貢獻禮物，不敢違背臣下對皇帝的禮節；但朝廷卻無緣無故地征討我們，一定要消滅我們的國家，俘虜我們的人民去作他們的奴仆和婢妾。’吳的民眾便會相信他的話，並對陛下的所為感到憤怒，君臣上下一心，戰鬥力就會增強十倍。”但是文帝仍然不聽，封孫權為吳王。
孫權的使者趙谘來到許都致謝，曹丕問：“吳王是什麽樣的君主？”
趙谘回答說：“是一位聰明仁智雄略俱備的主上。”
曹丕冷笑說：“你這樣褒獎他是不是太過分了？”
趙谘回答說：“我對將軍評價並無過譽之處。他能任用魯肅處理政事，這是他的聰明之處；能再重用呂蒙領兵作戰，這是他識人之處；活捉於禁而沒殺他，這是他的仁厚；取下荊州而不用武力，這是他的智巧；雄據三江虎視天下，這是他的雄猛；屈身於陛下，這是他的謀略。這些都說明他是一位雄略兼具的領導者。”
曹丕又說：“東吳有多少像你這樣的人才？”
趙谘說：“有過人聰明才智兼備謀略的人大約八九十。若像我如此平庸的泛泛之輩，則可用車載，難以勝數。”
曹丕感歎地說：“古人說：‘使之四方，不辱君命’，你可以當之無愧！”
章武二年（222年）正月，劉備與孫權的交戰處於相持階段。
吳班、陳式二將率領著水軍在夷陳控製長江南北兩岸，劉備則在虢亭（宜都北三十裏，揚子江岸）派遣水軍順江而下，深入吳境。他命軍隊在沿江屯駐四十餘個軍營，軍營相連七百裏以抗敵。
部屬黃權上告劉備說：“吳人善於水戰，今以水軍順江而下，進易退難。小臣願意為陛下的先驅，陛下宜在後陣，以預防任何差錯。”
其他的官員也苦苦相勸，但是劉備不肯接受，他將軍隊分為兩路，命令黃權督統江北的大軍，以防止魏寇。劉備則親自率領江南諸軍，在沿江結營屯聚，以便趁機攻入吳國的中心地。
劉備還派遣侍中馬良前往拉攏武陵之五溪的少數民族，希望他們能助蜀去攻打吳的側腹。
當蜀兵屯駐在江岸時，吳將陸遜一直很沉得住氣，並警告部下不得隨便開戰，等他看到蜀兵日益懈怠時，他便聚集大小將士說：“我自從受命以來，還未曾開戰。今日觀看蜀兵，知其防備鬆懈，這正是我們下手的大好機會。我現在要采用火攻，但是這個計策一定瞞不過諸葛亮。可幸此刻他人不在這裏，遠水救不了近火，這正是上天賜予我們成功的機會。”
陸遜便派韓當引軍攻打江北岸，周泰引軍攻南岸。每人手上拿著一把茅草，裏麵暗藏硫黃焰硝，並且攜帶著武器，對蜀軍連結的四十餘個軍營發動總攻擊。蜀兵進退不得，一片慌亂，張南、馮習兩名大將戰死。前來支援的胡王沙摩柯也被殺死。
劉備率領殘兵避守夷陵馬鞍山，而陸遜仍然不斷地發動猛烈攻擊。
此時，漢軍的死傷人數已高達萬餘人，屍體堵塞了江水，而其他的殘兵剩將則紛紛投降。劉備退回秭歸縣，召集殘兵，前往白帝城避難，並將魚腹改名為永安。對這次大敗，他羞憤地說：“我竟然被陸遜這個無名小卒打敗，這莫非是天命！”
章武二年（222年）的這一次戰役，可說是劉備在晚年所遭受的最大一次敗績。劉備的聲勢從此便一蹶不振，而蜀漢也永久失去了荊州。
當初諸葛亮在隆中對策裏建議要跨據荊州、益州，作為三分天下的基地。而今益州是得到了，但是荊州卻是兩度失守，這對諸葛亮是重大的打擊。對於蜀國來說，荊州的失守將意味著天下局勢的變化。
三國鼎立的局勢錯綜複雜。
孫權是江東的名門世族，他們世代在江南為官，與中原的政情並沒有直接的關係。他們偏安於一隅，極力鞏固自己在江東的力量，無論是與蜀還是與魏聯合，最根本的目的，是為了保障自己的勢力範圍。
蜀國先天條件不足，即使有奇才諸葛亮為之謀劃，可是劉備太重道義情感，一再錯失占據荊州的好機會，因此蜀國始終完成不了複興漢室的任務，這是諸葛亮也難以扭轉的。
魏國的實力是最雄厚的，加之統治者也算是有雄才大略，隻是缺少能夠為之謀的賢士，沒有正確的策略，一直隻占據天下一分。
雖然諸葛亮已經盡了全力去支持蜀漢，但是由於蜀漢先天條件的不足，終於無可避免地在三國中首先崩潰。
唐朝大詩人杜甫曾寫了一首詩《蜀相》，將諸葛亮一生的功績與遺憾展現在我們的麵前：
丞相祠堂何處尋？錦官城外柏森森。
映階碧草自春色，隔葉黃鸝空好音。
三顧頻煩天下計，兩朝開濟老臣心。
出師未捷身先死，長使英雄淚滿襟。