在荊州站穩後，諸葛亮開始計劃謀取益州。而龐統自從升任軍師中郎將後，處心觀察天下局勢之變，並且上言劉備：“觀今荊州之勢，人物殫盡，處境危急。東邊有孫吳，北方有曹操，皆想伺機而起，想要從中一分天下恐怕難以完成。反觀益州，物產豐饒，國富民生，最具有發展的遠景，何不設法占據此處圖謀大計？”
劉備回答說：“我與曹操最大的不同點，是他為人急躁、殘暴、詭譎，而我卻秉持著寬厚、仁愛、忠誠來和他相抗逆，若要我為了小利而失信於天下，這種事我根本不屑為之。”
龐統爭辯說：“事情固然有權宜之變，但也不可以偏蓋全，如果兼弱攻昧，事成之後報之以義，封之以大國，如此，焉能算是失信於天下呢？今日如果不取益州，他日益州流入他人手中，將會造成更大的禍害。”
劉備聽完龐統的建議，覺得很有道理，就決定聽從。
巴蜀是指古代以重慶為中心的巴子國和以成都為中心的蜀王國的合稱，也就是現在的四川省。由於特殊的地理原因，使它經常成為獨立政權或朝代更替時失去皇位的皇帝逃難的地方。
在古代，巴蜀與外界的交通，全靠中國政治、經濟的中心據點——關中來相互連接，關中就是指渭水南北岸的盆地。而所謂的漢中，是指著揚子江的支流漢水的上遊地帶。
自古以來，巴蜀盆地不斷地受到中原文化的洗禮。巴蜀在漢代時稱為益州，前漢末期，公孫述曾據此作亂稱帝。到了後漢，由於漢人逐漸內徙開發，造成巴蜀在政治、經濟等方麵皆呈現出一片欣欣向榮的景象。
漢靈帝時，漢室的宗族劉焉自請為益州牧，進駐成都。興平元年（194年），劉焉病死，他的部下便擁立他的三子劉璋為嗣。
劉璋繼任後，張魯看他年幼可欺，便起而叛亂，於漢中自立為王。不久，劉璋殺了張魯的母親和弟弟，從此兩人各據一方，勢不兩立。
曹操征伐荊州降服劉琮後，劉璋曾派遣別駕張鬆前往聯盟曹操。但是曹操剛平定了荊州，正是誌得意滿的時候，根本不把他這一個小官吏看在眼裏。
雖然張鬆很有才華，但是曹操隻賜給了他一個小小的官職。張鬆心灰意懶地回來後，便大加抨擊曹操，極力勸阻劉璋和曹操斷絕交往。
建安十六年（211年），曹操派遣鍾繇、夏侯淵等人出兵攻打占據漢中的張魯。
此時，馬超、韓遂等人也起兵對付曹操，但是曹操卻用計離間馬超和韓遂。馬超兵敗，逃往涼州（甘肅省），於是曹操就控製了關中。
魏將鍾繇等人正遣兵往漢中，劉璋聽到這個消息，非常擔憂，別駕從事張鬆抓住這個機會，上言說服劉璋說：“曹操兵強無敵於天下，現在再加上張魯的兵力，要攻取巴蜀之地，有誰能與他相抗拒呢？”
劉璋說：“這正是我所害怕的事，但是我又不知該如何是好！”
張鬆接著說：“劉豫州是漢室的宗族，也是曹操的大敵。他善於用兵，若請他來討伐張魯，張魯必敗。如此，我們可以借他的力量來鞏固益州。如果曹操仍要來戰，恐怕就沒那麽容易得手了。”
但是，對於這種做法，卻有不少蜀地人士反對。
主簿黃鬆認為劉備素有驍名，若迎接他來，而以對待部屬的態度相待，必定不能滿足他的心誌。如果以賓客之禮待他，則一山不容二虎，他的地位若穩固了，必定危及主上的安危。
曹操的自負驕矜，卻幫了劉備一個大忙。因為張鬆在劉璋那極力勸說讓劉備入蜀。若非是張鬆的大力支持，以四川的天險，荊州在兩麵受敵的情況之下，劉備根本沒有餘力可以進入巴蜀之地，勢單力薄的劉璋一定會把巴蜀拱手獻給曹操。
劉璋同意了張鬆的看法，問他派誰前去迎接劉備時，張鬆推薦了法正。
法正字孝直，扶風郡人。建安初年，天下大鬧饑荒，他便和同郡人孟達一同入蜀投靠劉璋，開始被任為新都令，後來調遷為軍議校尉。不久，由於受到其他食客的惡意毀謗，遭到免職，鬱鬱不得誌。
法正和益州別駕張鬆的私交很好，兩人經常聚在一起討論國家大事，他倆一致認為劉璋軟弱無能，不可能有什麽大作為，因此經常感歎不已。
建安十六年（211年），曹操大舉出兵討伐張魯時，法正奉命前往會見劉備。
法正見了劉備後，暗地裏將蜀中的土地、人口、軍情和各種情勢詳細地告訴了劉備，並且勸他說：“以將軍的英才，對付懦弱的劉璋，又有張鬆在蜀中響應，必能一舉取下蜀地。再憑著蜀地富饒的物資和險峻的位置，要有大的成就，就易如反掌了。”劉備聽了法正的勸說後，就更加堅定了入主巴蜀的決心。
孫權在周瑜死後，也積極地準備進攻巴蜀。他派使者送書給劉備，想聯合劉備攻下巴蜀，他在書中寫道：“逆賊張魯，表麵稱王於漢中，私下卻為曹操的耳目，覬覦益州。當今益州牧劉璋昏昧，不能自守，如果巴蜀被曹操捷足先登，必然危及荊州的安危。今日我們不妨先發製人，攻下劉璋後再進而討伐張魯。如果巴蜀已定，縱然有十個曹操，憑借巴蜀之險，也必可勝之無虞。”
劉備接到孫權的信後猶豫不定，於是部下殷觀勸他說：“現在如果與吳聯合進攻巴蜀，我們必然會成為他的前鋒。前去進攻巴蜀不一定能順利的攻取下來，反而讓東吳有了可趁之機。不如暫時敷衍他說，新據諸郡，國事未定，不願興兵動將。”
劉備聽完後，十分讚同殷觀的看法。於是，他回書說：“益州國富民強，土地險阻。劉璋雖然昏弱，但卻還可以自守無虞。張魯為人虛偽，未必對曹操很盡忠。驟然運兵於千裏之外，縱然是擁有吳起、孫武般的名將，也無法克盡其事。而且曹操雖然無君之實，卻有奉主之名。今日我們同盟間無緣無故自相攻伐，徒落人以口實，使敵人有機可乘罷了，所以此議非長久之計。”
但是孫權占據巴蜀的意誌非常強烈，即使劉備不同意聯盟，他也要單獨行動。於是，他便派族人孫瑜進駐夏口，整治水軍。
劉備聽到這件事後，就親自駐守到孱陵（湖南安鄉北），並派關羽到江陵，張飛到秭歸，諸葛亮到南郡，積極防守，以禁止吳軍的通過。劉備告訴孫瑜說：“如果你一定要攻討巴蜀，我隻好歸隱山林，不問世事了。無論如何，我絕不願意失信於天下。”
孫權知道劉備的意誌堅定，不得不將孫瑜召回來。但是過了不久，孫權聽到劉備單獨進師巴蜀時不覺勃然大怒，他派周善駛船到荊州將妹妹孫夫人接了回來。
由於孫權和劉備之間的關係時好時壞，孫夫人又身懷武藝，因此劉備不願與她多親近，夫妻間的感情自然也就非常生疏。孫夫人接到哥哥的信後立即動身回吳，臨走時還帶走了年幼的少主阿鬥。
當時，劉備已經在入蜀的途中，他臨走前囑托諸葛亮和關羽鎮守荊州，以穩住自己的據點。諸葛亮發現東吳派人來接孫夫人，擔心阿鬥被抱去當人質，便立即下令，要趙雲和張飛兩名大將，火速接回阿鬥。
趙雲得到命令後，便急速帶了幾名隨從飛奔前往。到達時，隻見孫夫人帶著阿鬥正要上船，忙去阻攔。周善見狀，大聲喝斥說：“你是什麽人，竟敢阻攔主母？”說罷下令士兵們開船，並且將武器拿出來，排在船上。
趙雲沿江追趕說：“我們並沒有阻攔夫人前去，但有一句話要稟告。”周善並不理睬他，隻是勒令全速行進。
趙雲沿江趕了十餘裏，忽然見到江灘有一條小漁船係在那裏。趙雲棄馬持槍，跳上了漁船，便往夫人所乘的大船追趕。周善下令放箭，趙雲以槍撥之，箭紛紛落水。離大船數丈餘時，趙雲奮身一躍，攀上了大船，吳兵皆被他的氣勢所嚇倒，趙雲進入船艙，見到孫夫人懷中抱著阿鬥，趙雲心平氣和地說：“主母欲往何處，何不知會軍師？主公一生，隻有這點骨肉，小將在當陽長阪坡將他救出。今日卻被夫人暗中抱走，不知是何道理？”
孫夫人生氣地說：“放肆！你隻不過是一名小小的武夫，竟敢過問我的家務事。”
趙雲回答：“夫人要去便去，但是請求您留下小主人。”
孫夫人喝斥道：“你半路殺入我的船上，是不是想造反？”
趙雲說：“您如果不留下小主人，我即使一死，也不能放夫人回去。”
孫夫人下令左右奴婢上前阻擋，被趙雲一推，順勢奪走了阿鬥。趙雲一手持著劍，一手抱著阿鬥，沒有人敢接近他。但是，當他跑到船頭，沒有船可乘也沒有路可走。正在左右為難之際，突然下遊駛來了十餘艘船，趙雲心裏一驚，心想，難道是中了東吳的計謀？
忽見聽見站在船頭的粗獷大漢高聲喊道：“嫂嫂，請留下侄兒來。”
趙雲仔細一看，原來是張飛接到消息後趕來營救阿鬥。周善見張飛提劍跳上船來，便揮刀迎麵而擊，張飛順手一劍劈下，將他砍倒在地。
孫夫人見到張飛後大吃一驚，說：“叔叔為何如此無禮？”
張飛說：“嫂嫂不以大哥為念，私自離家，更是無禮。”
趙雲和張飛私下商議，如果逼死孫夫人的話，也非人臣之道，不如就護著阿鬥回去吧。
於是，張飛便對夫人說：“我大哥是大漢的皇叔，功高厚祿，絕不會辱沒了嫂嫂。如果你念及我哥哥的恩情，便請早日回來吧。”
說完，抱著阿鬥和趙雲一同跳回船上，直駛回航。船行不久，便看到諸葛亮率著大隊船隻前來迎接。
諸葛亮看到阿鬥平安歸來，總算是落下了心中的大石，急忙派人送信給劉備，將此事詳細地報告給劉備。這場風波就此有驚無險地結束了，但是，從此以後孫權和劉備之間的關係卻開始惡化。
劉備帶著龐統等人，親自率領著數萬名士兵入蜀。他們一隊人馬，經過了巴郡，逆江而上。劉璋率領了數名部將，親自出城相迎。劉備也受到了當地百姓的熱烈歡迎，並與劉璋相談甚歡。張鬆令法正向劉備遊說，可趁劉璋無防備時反攻。
這時，龐統也勸說劉備：“今日在此相會，可借機抓了劉璋。如此，便可不費吹灰之力占領益州了。”
劉備卻不願意這麽做，他認為這是一件大事，必須從長計議，不願輕舉妄動。
劉璋推舉劉備為大司馬，兼領司隸校尉，而劉備也尊奉他為行鎮西大將軍，兼領益州牧。劉璋還給予劉備豐富的物資和充實的軍備，支持他前往漢中攻擊張魯。同時，又把白水關（昭化北）守將楊懷和高沛的軍隊全權移交給劉備掌管。
留數日之後，劉璋班師返回成都。劉備則率領著3萬多名士兵，攜帶各種車甲裝備前往四川北部的葭萌（昭化東南五十裏）。
劉備到達葭萌後，並未立即動身前往漢中討伐張魯，而是大興惠民措施，收攬人心。
建安十七年（212年），曹操再度舉兵南下，孫權向劉備求救，劉備派使者送信給劉璋說：“如今曹操派兵南下入侵東吳，東吳的處境非常危急。東吳和我唇齒相依，無論如何我都沒有不支援的道理。而且樂進又在青泥和關羽相戰，我若不前往解救關羽，恐怕樂進獲勝後會轉而侵略荊州，如此為禍將更甚於張魯，張魯隻不過是地方之賊，還不足以令人憂慮。”
張鬆聽到劉備將率師東回後，寫信給劉備和法正說：“事到如今，益州已是唾手可得了，為何突然放棄東回呢？”
不料，張鬆想要謀害劉璋的事，被他的哥哥知道了，張鬆的哥哥張肅當時任職廣漢太守。他唯恐弟弟出賣劉璋的事情東窗事發後連累自己，便將此事上奏劉璋。劉璋聽後非常震怒，立即下令收押張鬆，並將他斬首示眾。
這件事情導致劉璋和劉備之間出現了隔膜。劉璋下令守衛邊界的將領，沒收劉備與中原來往的信件。劉備知道此事後大為生氣，但他對是否奪巴蜀舉棋不定，龐統再次勸說他：“如今有三個計策可行。上策就是立刻選精兵，晝夜兼行，襲擊成都。劉璋既不善於兵事，平時又沒準備，突然遇到大軍過境，必敗無疑。中策是主公現在假裝要返回荊州，然後派人邀請劉璋的兩員大將楊懷、高沛前來一見。他二人手中握重兵並且駐守關頭，聽說他們經常上疏劉璋，請劉璋把您發遣回荊州。他倆一聽您要回去，必定高興來見。可趁機殺了他們，收服他們的軍隊，進而攻向成都。最下策就是退回白帝城，與荊州連成一線，再慢慢地圖謀此事。您不能再如此猶豫不定了，否則必會導致大難。”
劉備聽後，決定殺死對自己不利的楊懷和高沛，並且接收他倆的軍隊。
同時，劉備親自率領黃忠、卓膺等帶兵進攻涪城。劉璋在涪城的守將劉璝、冷苞、張任、鄧賢等皆被劉備的軍馬一一擊破，退守在綿竹。
這時，劉璋的大臣鄭度上書說：“左將軍兵不滿萬，民心不附，不如把巴西、梓潼附近的百姓遷移到涪水以西，並將倉廩貯穀全部燒毀。劉備軍資缺乏，必不能久戰，等他們自己撤退後，我們便可趁機追擊。”
劉備聽到這個消息後非常擔心，便前往請教法正。法正告訴他說：“你放心好了，劉璋絕對不會聽從此計。”
果然，懦弱的劉璋告訴群臣說：“我隻聽過要抗拒敵人以安定百姓，從來沒聽說勞動百姓來躲避敵人。”因此，劉備的作戰一直都很順利。
諸葛亮自從劉備率軍入蜀後，便受托駐守在荊州總攬大事。他在荊州密切注意蜀地各種情勢的發展。
建安十九年（214年），劉備正在圍攻雒城，諸葛亮眼見時機成熟，便令關羽留守荊州，親自率領張飛、趙雲等兵將溯江而上，平服了江陽、江淮和白帝城，前往支援劉備。
這年夏天，劉備等人經過了一番激戰，終於攻破了雒城，進而圍攻成都。然而龐統卻於率眾攻城時，被流箭誤殺身亡，年僅36歲。劉備喪失愛將，悲痛不已，每次提到龐統的名字，總是悲從中來。
早先馬超被曹軍攻打得狼狽不堪時，曾投效到張魯的麾下。此時，張魯眼見益州即將不保，便派遣馬超帶兵前來支持劉璋。但是，劉備也派遣李恢前往說服馬超投降，馬超受詔，在到達成都時，即轉而投效到劉備的旗下。
這時，劉璋已是四麵受敵、朝不保夕了。劉備包圍成都數十天，派從事中郎涿郡人簡雍進城勸降劉璋。此時城中還有精兵三萬人，糧食和絲帛可以支持一年，官吏和百姓都願死戰到底。
此時的劉璋卻說：“我們父子統領益州二十餘年，對百姓沒有什麽恩德。百姓苦戰三年，暴屍荒野，實在是因為我劉璋的緣故，我怎能安心！”因此他命令打開城門，和簡雍同乘一輛車出來投降，部屬無不傷心落淚。劉備把劉璋安置在公安這個地方，歸還他的全部財物，讓他佩帶振威將軍印綬。劉備大軍毫發無損地進入成都。劉備自領為益州牧，並大封群臣，諸葛亮受封為軍師將軍，置左將軍府事，法正、關羽、張飛等人也都分別加封晉爵。
成都平定後，法正受封為蜀郡太守、揚武將軍，對外負責京畿的安全，對內則負責共參謀策。法正當年深受蜀地人士的輕視和毀謗，如今得勢後，對已往和他有私怨的仇人都不放過。有的將領看不過他的公報私仇，便把法正所做的事告訴了諸葛亮，要求他將法正的事告知劉備，不應該縱容法正的行為。
諸葛亮回答說：“當主公在公安時，北有曹操為敵，東有孫權相逼，近有孫夫人的威脅，真可說是四處受敵。當此危難之際，法正全力輔佐主公，使主公得以擺脫困境，有了今天的成就，如今，又怎麽能與他計較這些事呢？”
諸葛亮之所以放任法正，是因為他認為當務之急，不是如何懲治法正的不法行為，而是要怎樣治理好巴蜀的內部問題。諸葛亮出任左將軍府事後極力整飭內政，選賢舉能，隻要有才能便推舉他們出來做官，而不計較他們的過去。因此，諸如劉璋的舊識如許靖、糜竺、簡雍，部屬董和、黃權、李嚴和他的親戚吳懿、費觀等人，皆獲得重用。
諸葛亮治理益州時，政令嚴苛，賞罰分明，不滿之聲時時可聞，法正便曾對他說：“高祖入關時，與百姓約法三章，百姓都非常感激他的寬宏大量。今日你假借君主的權力，不肯體恤民情，這樣必然會喪失百姓對君主的向心力，你應該緩弛刑罰，以慰藉新歸屬的蜀地百姓。”
諸葛亮反駁他說：“你隻知其一，不知其二。秦政嚴苛，人心分崩離析，高祖立於秦歿，對百姓加以弘濟，人民立即能體會出他的恩惠。今日則不然，劉璋懦弱無能。自從他即位以來，德政不舉，威刑不肅，蜀中人民爭相鑽營，求得高位，殊不知位極則賤。今日吾人威之以法，法嚴畯則百姓知恩惠。限之以爵，則加官晉爵時才能領略出榮耀。榮恩並施，上下有節度操守，如此才是治理政事的要領。”
諸葛亮管轄的蜀地政治清明，賞罰公平。他治民有道，任用人才隻考慮其是否有才華，而不計較他的資曆先後。他對西邊的少數民族也極力招撫。不到數年，西方的部落便紛紛臣服於劉備的旗下。