隨著劉備的實力日益增強，他與孫權之間的矛盾越來越激化。為了爭奪荊州這一戰略要地，他們已經發展到公開的衝突和戰爭。
建安二十年(215年)，孫權得知劉備已經平定了益州，心中對他的勢力更加擔憂。孫權認為當時劉備兵敗無容身之地，是他收容了劉備，並且助他一臂之力擊敗了曹軍，他理當獲有荊州全部的統轄權。況且劉備如今又擁有了益州，勢力與日俱增，於是他更加心切地要奪回握在劉備手中的荊州諸郡，因此任命了長沙、零陵、桂陽三郡的地方長官。
鎮守公安的關羽聽到這個消息後，立刻兼程趕往驅逐這三個新吏。孫權知道後，怒不可遏，立即下令統帥呂蒙率領兩萬餘人前往奪取長沙、零陵、桂陽三郡，並派魯肅屯駐在巴丘以抵抗關羽，至於他本人則駐防在陸口，指揮全局。
呂蒙的軍隊一到，所向披靡，瞬息之間就奪回了長沙、桂陽兩郡，隻有零陵的太守仍然堅持相抗。此時，劉備聽到消息，立刻趕回公安，親自督導作戰，並且又派關羽率領了三萬士兵進攻益陽。結果呂蒙、魯肅也率軍在益陽與關羽相持不下。呂蒙趁此機會設計誘騙劉備部下郝普投降，奪取了三郡。
在這一觸即發的關頭，曹操突然又顯示出要掠奪漢中的意圖。劉備惟恐曹操進攻漢中會危及益州的安全，便派使者前往與孫權議和。在諸葛亮的努力下，雙方的戰事總算沒有大規模爆發。而後，雙方又分別選派魯肅和關羽進行談判。
魯肅與關羽會麵時，雙方各駐兵馬在百步之外，兩名將軍分別下馬來單刀赴會。魯肅數度詰問關羽說：“我們當初借土地給你們，乃是同情你們兵敗遠來，無處棲身。今日，你們已經據有益州，卻仍沒有奉還荊州的意思，況且我們隻是要求你們歸還三郡而已，你們卻仍不聽命。”
關羽回答說：“烏林之役，我軍睡不安枕，戮力破敵，豈能徒勞而沒有一塊土地安身呢？”
經過談判後，雙方並沒有開戰的意圖，於是便盡撤藩籬，罷兵言和。以湘水為界，湘水以東的長沙、江夏、桂陽三郡歸孫權；湘水以西的南郡、零陵、武陵三郡歸劉備。
建安二十年（215年）三月，曹操率兵進攻漢中，先後攻破了王竇茂和韓遂的軍隊。七月，乘勝追擊張魯，進入了南鄭（漢中郡治）。九月，製服土民巴賓。十一月，張魯率眾前來投降曹操。
劉備在公安聽到曹操入侵漢中的消息後，立即趕回益州，並派遣黃權前往說服張魯歸順。但是張魯已經率兵投降了曹操。
雖然已經占據漢中，但是曹操的野心遠不止如此，他接著又想攻取益州。於是，他派夏侯淵、張郃屯駐在漢中，並經常派兵侵犯益州的疆界。
劉備看到這種情形，便派遣張飛進駐宕渠（四川渠縣東北）防守，結果張飛和曹操的手下張郃在瓦口大打出手，張郃大敗，鳴金收兵，急速逃回南鄭。而劉備也心安的返回成都，靜觀事情的變化。
建安二十一年（216年），曹操返回鄴。五月，曹操宣稱天子加封晉爵，自進為魏王。從此，他更牢牢地套住了華北的政權。曹操升為魏王後，他的臣僚卻為了曹操的後嗣人選問題而分為兩派。
曹操的幾個兒子中，以曹丕和曹植最為突出。曹丕是長子，為人氣量非常狹窄，又善妒，但是由於他善於與臣子們打好關係，因此許多官吏都擁護他為太子。曹植的個性則與曹丕截然不同，他為人寬宏正直，是曹操諸子中最為正派的一個。曹植文武全才，品學兼優，深得曹操的歡心，所以曹操有了廢長立幼的念頭。但是，由於曹植不善逢迎，因此宮中諸官經常啟奏策立曹丕為後嗣。結果曹丕被立為太子。曹丕為太子後，由於嫉忌曹植的才華，便下令將他放逐，而親近曹植的一派也永不續用。
建安二十二年（217年），當得知曹操正在處理內務糾紛，法正便上言說服劉備：“曹操一舉降服張魯，平定漢中。但是他沒趁此機會圖謀巴蜀，反而派遣夏侯淵、張郃駐守在漢中，驟然北還，這並不是因為他的力量不夠，而是國內發生了變故。夏侯淵、張郃的才能，根本無法和您相比，不如趁機舉兵攻打他們，必定可以獲得勝利。”
劉備對法正的看法大加讚同，便帶著他和張風、吳蘭、雷銅、馬超等人，率兵前往攻打漢中。魏軍的防守很嚴密，曹操派族人曹洪統領全軍，並籠絡氐族，擊退了吳蘭、張風。不久，劉備屯聚於陽平關，由於兵糧殫竭，便急忙求助於守在成都的諸葛亮。
諸葛亮當時鎮守成都，足食足兵，接到消息後，便以此事詢問蜀部從事楊洪，楊洪回答說：“漢中有若益州的咽喉要塞，今日漢中情勢危急，蜀地的男子們自然應該參戰營救，而女子們也應該負起後援的責任。如今，調兵遣將自然是刻不容緩的事。”諸葛亮一聽，非常賞識楊洪的見解，便上薦他為蜀郡太守。
建安二十四年（219年），蜀、魏對峙的局麵仍然存在，劉備率兵自陽平南渡沔水，在定軍、興勢附近紮營。但是，夏侯淵卻率曹軍前來，爭說此地乃是魏國所有。法正在旁眼見時機成熟，便告訴劉備說：“這正是下手的最好機會。”於是，劉備便命令蜀將黃忠，一鼓作氣，乘機追攻曹軍，砍下了夏侯淵的頭。
曹操得到這個消息，立即自長安率兵南征。此時，成都人心徨徨，劉備卻不慌不亂地說：“曹操雖來，但是路遠疲頓，一定無法勝過我們，我們可以靜觀自得。”
三月，曹操親自率領大軍至陽平關附近，劉備領兵據險以抗。翊軍將軍趙雲率領騎兵數十人出營查看，恰巧曹操大軍出動，趙雲與敵人猝然相遇，便衝擊敵陣，且戰且退。曹軍匯合後追至趙雲的軍營前，趙雲進入軍營，又大開營門，偃旗息鼓。曹軍懷疑營中有埋伏，於是撤退。趙雲命人擂起戰鼓，鼓聲震天，卻隻以強弩在後麵射殺曹兵。曹軍非常驚駭，自相踐踏，很多人落入水中溺亡。第二天一早，劉備親自來到趙雲的兵營察看了昨天的戰場，說道：“子龍一身都是膽啊！”
戰鬥數日，曹軍傷亡人數越來越多，卻始終攻克不下，無奈之下曹操隻得下令撤兵，劉備就這樣完全占有漢中了。劉備進駐漢中後，便派遣劉封、孟達、李平等前往上庸攻打申耽，申耽聽說曹操已經放棄漢中逃走了，便馬上倒戈投降。
劉備平定了漢中之後，大加犒賞三軍，一時人心大悅，群臣皆想推他為王，以便和曹操相抗，但卻又不敢啟齒，於是便稟告諸葛亮，諸葛亮說：“你們不用多說，我心裏早有打算了。”
諸葛亮領著法正前往晉見劉備說：“今日曹操專權，百姓苦於無主，主公的仁義遍施於天下，今日又據有兩州之地，不妨適應天時大勢，即皇帝位以便名正言順地討伐國賊曹操。”
劉備聽了大吃一驚，說：“軍師如此說就不對了，我隻不過是漢室的一個臣子，怎麽可以僭位？如此不是煽動我造反嗎？”
諸葛亮說：“當今天下分崩離析，各路英雄群起割據，有節之士，皆不顧存亡前來投效主公，無非是想攀龍附鳳，建立功名。如今主公避諱守義，不肯成就帝業，恐怕會有失眾人所托。今日應該順應情勢，通權達變，不可拘於常理，主公可先進位漢中王，再呈奏天子，也為時不晚。”
在場的文武官員也異口同聲說：“主公若推卸，則民心士氣瓦解，恐難以收回。”劉備再三推辭，卻拗不過眾人的請求，隻得答應晉位漢中王。劉備設壇於沔陽，方圓九裏，群臣各依官秩順序排列。劉備麵南而坐，受群臣賀拜為漢中王。
隨後，劉備修書一封，派人兼程送至許都以呈獻天子。劉備於書中上言，由於曹操包藏禍心，篡盜已顯。既宗室微弱，帝族無位，酙酌古式，依假權宜，上臣為大司馬漢中王，將竭盡己能，應天順時，撲討叛逆，以報效漢家。
當時，漢獻帝在名義上仍為天子，但實際上的政權卻已落入曹操父子的手中。此時，劉備在漢中稱王；加上孫權又野心勃勃地在一旁觀望。為了統一國家，激烈的戰爭是不可避免的。