1964年5月，毛澤東在一次談話中說：“《明史》我看了最生氣。明朝除了明太祖、明成祖不識字的兩個皇帝搞得比較好，明武宗、明英宗還稍好些以外，其餘的都不好，盡做壞事。”這段話可謂毛澤東對明代曆史的整體印象和基本評價。
酷愛曆史的毛澤東通讀過《二十四史》，對曆朝曆代的興衰治亂、文治武功皆有研究和品評。但毛澤東讀史又並非平均用力，而是將通讀與精讀、博覽與深研相結合。在《二十四史》中，《明史》是毛澤東圈點最多、體悟最深的史書。
《明史》是《二十四史》中的最後一部。順治二年五月，清廷組織人員纂修《明史》。《明史》是一部紀傳體明代史，記載了從明太祖洪武元年（1368年）到明思宗崇禎十七年（1644年）共277年的明朝曆史。《明史》共332卷，包括本紀24卷，誌75卷，列傳220卷，表13卷。其卷數在《二十四史》中僅次於《宋史》，但其修纂時間之久，用力之勤卻大大超過了以前諸史。修成之後，得到後代史家的好評，認為它超越了宋、遼、金、元諸史。清代史學家趙翼在《廿二史劄記》卷三十一中說：“近代諸史自歐陽公《五代史》外，《遼史》簡略，《宋史》繁蕪，《元史》草率，惟《金史》行文雅潔，敘事簡括，稍為可觀。然未有如《明史》之完善者。”
明朝有將近三百年的曆史，興衰治亂的軌跡在《明史》中曆曆可見。在明朝前期，朱元璋、朱棣父子勵精圖治，奠定了大明王朝數百年的基業。之後也有所謂的“仁宣之治”，但實則在守成中漸漸消磨了進取的鬥誌。到嘉靖當政，初期尚有振作之象，不久便朝政紊亂，亂象環生。萬曆初期的張居正改革猶如回光返照，過後就江河日下，病入膏肓。
明朝有許多昏庸的皇帝：有醉心修道的朱厚熜，有幾十年不見朝臣的明神宗朱翊鈞，有熱衷於幹木匠活的明熹宗朱由校……明朝亡國之君朱由檢在內憂外患中走投無路，最後以發覆麵，吊死煤山，以示“無麵目見祖宗”！
毛澤東頗不以為然的明朝的不爭氣皇帝中，他評價較多的是明世宗嘉靖皇帝。
明朝由盛到衰，嘉靖當政是重大的轉折點。《明史》在評價嘉靖皇帝時寫道：“若其時紛紜多故，將疲於邊，賊訌於內，而崇尚道教，享祀弗經，營建繁興，府藏告匱，百餘年富庶治平之業，因以漸替。”可見明朝真正走下坡路，是從嘉靖開始的。
毛澤東批評嘉靖皇帝說：
煉丹修道，昏庸老朽，坐了四十幾年天下，就是不辦事。
這個評價恰如其分。
在明朝皇帝中，嘉靖的身份比較特殊。他本是明武宗的堂弟，封地在湖北安陸（今鍾祥市）。武宗死後沒有子嗣繼位，在此情況下，慈壽皇太後與重臣楊廷和等定策，決定由朱厚熜以藩王身份入繼大統。於是朱厚熜在太監穀大用等的護送下日夜兼程趕往京師，深恐這天降之喜中生變故。嘉靖初登大位，感覺不錯，他大刀闊斧地革弊圖新，裁汰特務機關，廣行寬恤之政，頗有明君氣象。但不久便玩弄權術，耽於享樂。他倚重嚴嵩等奸臣殘害忠良，經常廷杖大臣，又特別崇信道教，醉心於齋醮、方術、祥瑞等無聊之事。鑒此，秦金、楊爵、海瑞等大臣前赴後繼，輪番進諫，希望嘉靖振作如初。
禦史楊爵沉痛諫道：“陛下即位之初，勵精圖治，嚐以《敬一箴》頒示天下矣。乃數年以來，朝禦希簡，經筵曠廢。大小臣庶，朝參辭謝，未得一睹聖容。”他期望嘉靖“念祖宗創業之艱難，思今日守成之不易，覽臣所奏，賜之施行”。可是嘉靖皇帝覽書大怒，將楊爵下獄論罪。
毛澤東在讀《明史·楊爵傳》時，旁批了四個字：“靡不有初。”下筆似有無限感慨。“靡不有初，鮮克有終”這句話見諸《詩經》，意思是說人們大都有一個良好的開端，但很少有人能夠善始善終。
“靡不有初，鮮克有終”，明朝的大勢何嚐不是如此呢！
可見，毛澤東說“《明史》我看了最生氣”，並非因為《明史》纂修得不好，而是因為明代的大多數皇帝“盡做壞事”和不爭氣，讓他生氣。
毛澤東雖然對明史“很生氣”，但讀《明史》時卻極下工夫。因為在封麵上，密密麻麻，不僅全錄出了《明史》的冊數和每冊中的卷數，而且還列出了眾多傳主的姓名，如“60冊，列傳107，張四維，馬自強”、“67冊，131—132，東林黨傳”之類，有的在傳主的姓名之下加圈，有的在傳主的姓名之後畫括弧加注。讀這樣的一部巨著，持如此認真細致的態度，在一般的讀書人中，也並不多見；對於毛澤東這樣年在遲暮而又日理萬機的黨和國家的最高領導人來說，簡直不可思議。
在對《明史》的研讀過程中，毛澤東發表過許多評論，品評過很多人和事。這些評論帶有相當突出的毛澤東式個人風格，不少是發前人之所未發，補前人之所未逮，展示了一位政治家和思想家不同尋常的曆史洞察力。
除了《明史》，毛澤東還廣泛涉獵過與明朝有關的大量史料，如《明史紀事本末》《明實錄》，以及各種有趣的野史稗乘、筆記小說。豐富的曆史知識儲備，使他在評點《明史》時可以信手拈來，涉筆成趣。
毛澤東讀《明史》、品《明史》，不僅為明代曆史研究增加了新的內容和視角，而且也為我們讀懂毛澤東提供了具有獨特價值的線索。毛澤東品評《明史》的字字句句，見證了一代偉人以史為鑒的複雜心曲，以及博覽史籍、刻苦探索的學習精神。