至正二十三年二月，就是1363年，朱元璋決定親征，解救為張士誠的部將呂珍包圍的安豐，就是後來的安徽壽縣南。從整局出發，劉基意識到此舉與原定先取陳友諒又破張士誠的方針相違，所以力勸朱元璋不宜出兵。他說："萬一陳友諒乘虛來攻，便會進退無路。再者，如救得小明王韓林兒出來，怎樣安置他呢？是繼續讓他當明王，還是把他禁閉起來？或是把他殺掉？要是關起來或者殺掉，那如今救他幹什麽？還不如借張士誠之手殺了他。要是讓他繼續當明王，豈不是自討沒趣，平白找個頂頭上司來管製自己？"
朱元璋則認為若安豐失守，應天也會失去屏障，救安豐即是保應天。所以還是親自統兵去了。不出劉基所料，當朱元璋出兵支援安豐時，陳友諒果然乘虛進犯，調動了數百艘戰艦，五六十萬軍隊，傾巢出動圍困洪都，就是後來的江西南昌市，很快攻下吉安、臨江、無為州等地。
南昌被圍80餘日，激戰數十晝夜，情勢非常危急。朱元璋聞之，方知劉基的話是正確的，自責說："不聽先生之言，才有今日之失。"
劉基寬慰他說："現在醒悟還來得及。"
朱元璋立即親率20萬大軍救援，命劉基留守應天。
陳友諒聽說朱元璋來援，怕腹背受敵，隨即撤圍，在部陽湖擺下陣勢準備迎戰。雙方大戰於鄱陽湖之上，初時，朱元璋屢戰屢敗，幾處險境。無奈，隻好又命徐達去應天掉換劉基。
劉基星夜趕來，便與朱元璋研究破敵戰術。兩人都主張用火攻，但是朱元璋生怕風向不定，船多難以全部燒盡，弄不好還有可能燒及自身。據劉基觀察天象，黃昏時分將有東北風起。他們隨即準備了七艘小船，上載草人迷惑敵方，並把蘸滿油漬的蘆葦、硫磺火藥等物放置船上，迅速開進湖中，待接近敵船，即拋出鐵鉤搭住敵船，乘勢放起火來。刹那間烈焰騰空，大船多被燃著。
戰鬥進行得十分激烈，一天幾十次接火，喊殺聲、濤聲、燃燒聲混在一起，煞是雄壯。激戰中雙方都有很多損傷，隻是陳友諒始料不及，損失更大。
有一次，朱元璋正在指揮船上發號施令，忽然，侍坐在身旁的劉基，一躍而起，大呼道："有危險即將來臨，請主公急速速換乘別船，朱元璋也驚起回顧，隻見劉基雙手揮舞，堅持說："速速換船！"
朱元璋不及多想，就被劉基和幾個貼身衛士拉著換乘另一隻船。人坐都沒有坐穩，隻聽"轟隆"一聲，先前那艘指揮船就被陳友諒的大炮擊中，頓時粉碎，沉入湖中。此時朱元璋才緩過神來，明白了是怎麽回事，不由得稱讚劉基的神機妙算。
原來，劉基見朱元璋一心求勝，顧不得指揮船的隱蔽，穿行兵陣之中，然而這一切都被陳友諒的軍隊發現。他想陳友諒必定會集中所有的炮火首先把朱元璋的指揮船擊沉，恰好這時天象異常，出現所謂的"難星"，劉基便趁機催著朱元璋換船，躲過了這場事關勝負成敗的禍事。
這邊的陳友諒見朱元璋的坐船已被擊沉，以為朱元璋必死無疑。全軍歡聲一片，舉杯慶功。正在狂喜中，又看到朱元接指揮戰船進攻，不免大驚失色，以為有神仙庇佑，頓時，陳友諒陣勢大亂。朱元璋軍隊的戰船乘機旋繞漢軍巨船，時出時沒，勢如遊龍，弄得陳友諒手足不措。朱元璋的將士見狀，一時勇氣百倍，呼聲驚天動地。
同時，湖麵上波濤大起，陰雲密布，給朱軍進攻創造了良好條件。朱元璋軍雖是小船，但移動自如，正好采用火攻，陳友諒的巨船卻處處挨打，有的被擊沉，有的燃起了熊熊大火。
雙方在鄱陽湖中激烈地戰鬥了三天，仍未決出勝負。後來，劉基又建議朱元璋將主力軍隊移往湖口，扼住敵軍通路，用關門打狗的辦法，以致陳軍補充給養的後路全被切斷。給養斷絕，將士疲乏，內爭不已，陳軍敗局已定，大部分兵士被俘和投降。陳友諒也在突圍觀望的時候被流矢射中身亡。朱元璋的軍隊，在付出了很大傷亡的代價，幾經險境，終於徹底打敗了這一強敵。
回到應天，朱元璋對自己的這次決策曾經表示悔悟，他向劉基說："我實在不當有安豐之行！如果陳友諒乘虛直搗應天，那我便進無所成，退無所守，大事去矣！幸而他不攻應天而圍南昌，南昌又堅守了三個月，致使我有足夠時間集中兵力。陳友諒出此下策，不亡何待。"
在平定陳友諒的幾個主要戰役中，劉基胸有成竹，運籌帷幄，每奏奇效，特別是鄱陽湖一戰，奠定了平漢興明的霸業。劉基在鄱陽湖中的戰略戰術思想，很值得人們研究借鑒。