建元六年（前135 年），漢武帝即皇帝位不久，派王恢進擊閩越。途中，王恢派番陽令唐蒙去南越。南越人熱情招待漢使，特別準備了漢朝的家鄉菜，那是蜀地出產的枸醬，款待唐蒙。枸醬是用枸木的樹葉製成的醬，味道鮮美，巴蜀人很喜歡這種珍味。
唐蒙吃到枸醬，問道：“這種醬是從哪裏來的？味道如此鮮美！”
南越人回答說：“是從西北的牂牁江運來的。”
回到長安後，唐蒙專門派人調查了經營這種食品的商人，終於搞清了這種東西原本是蜀地特產，隻是通過夜郎國的中間商人經牂牁江運往南越，所利用的牂牁水道有近百步寬，可以通過較大的船直達番禺。
唐蒙聽說這樣的情況十分高興，他確認自己發現了一條可以繞過五嶺天險直搗南越腹地的進軍路線，即由蜀地出兵，過夜郎而擊南越側翼。他立刻把這個消息上奏給了漢武帝，建議說：“迅速聯係夜郎，利用它的幾十萬軍隊，順牂牁江而下，必可製服南越。”
鑒於南越問題遲遲得不到解決，這個建議正中漢武帝的心意，因此，他也同意對其進行必要的武力準備。元光五年（前130 年），漢武帝封唐蒙為郎中將，命他率領士卒1000 人，輜重、珍寶無數，從巴蜀的筰關出發，抵達夜郎，見到夜郎的國王多同。
夜郎王以竹為姓，相傳第一代夜郎王是從竹中剖出的。有一個女子在遁水邊浣衣，忽然看見水上漂來一個三節大竹，正好停在她腳邊，並聞其中有號哭之聲，剖而視之，得一男孩。將其撫養長大後，那男孩文武雙全，自號為夜郎王。因生在竹中故以竹為姓，也稱竹王。
夜郎王一見，非常高興，高興之餘便問唐蒙說：“漢與我相比，哪個大？”夜郎國王由於消息閉塞，還不知道漢朝是怎樣一個國家，一直以為夜郎是世界上最大的國家。
唐蒙一聽，差點笑出聲來，心想：真是井底之蛙，沒見過天。見夜郎王一副很認真的樣子，唐蒙便極口誇張，說漢朝如何龐大，如何強盛，如何富有，並把大量的珍寶、繒帛贈送給多同。
夜郎王聽得目瞪口呆，心中好生羨慕，這才恍然大悟，拍了一下腦袋說：“我一直以為夜郎國最大呢！”夜郎王多同麵對豐厚的饋贈瞧得眼花繚亂，對漢使自然不敢怠慢。
唐蒙見時機已到，便告之漢朝的嚴威聖德，曉以利害，勸其舉國內附，以期封侯。夜郎王聽後心有所動，便和唐蒙約定，由漢朝在當地任命官吏，讓竹多同的兒子擔任縣令一級的官員。
此後，夜郎王竹多同還把附近的小國叫來商議。那些小國都貪圖得到漢朝的絲綢，心想，從漢朝到此，路途遙遠，道路又艱險，無論如何漢朝都不會占有這片土地。不如暫時順從，既不得罪漢使，又可得到絲綢，於是紛紛表示服從唐蒙的盟約。唐蒙大喜，當即返京奏報朝廷。
漢武帝聞訊大喜，便下令在這一帶設置犍為郡。
事實上，漢朝不僅要在西南地區設形式上的郡縣，更要真正控製西南地區。元光五年（前130 年），唐蒙受命掠取和開通夜郎及其西麵的僰中，發動巴郡、蜀郡的官吏士卒上千人，西郡又多為他征調陸路及水上的運輸人員一萬多人。
西南地區多山，地形複雜，修路不易，在此過程中，加之濕熱，巴郡軍民中許多人生病死去，更多的人開始逃跑。針對這種情況，唐蒙動用戰時法令，誅殺了一些消極對抗的地方首領。不過他的嚴懲措施，沒有收到積極的效果，反而激起了地方勢力更大的反抗，修路工作眼看著就進行不下去了。
麵對這種情況，漢武帝經過全盤考慮，決定對巴蜀地方勢力和當地老百姓進行安撫。恰在這時，司馬相如由蜀歸朝，於是漢武帝派司馬相如去責備唐蒙，趁機告知巴、蜀百姓，唐蒙所為並非皇上的本意。
司馬相如發布了一張《諭巴蜀檄》的公告，並采取恩威並施的手段，收到了良好的效果。
司馬相如順利地完成了使命，回報給漢武帝，漢武帝高興得不得了。而此時唐蒙已掠取並開通了夜郎，趁機要開通西南夷的道路，征發巴、蜀、廣漢的士卒，參加築路的有數萬人。修路兩年，沒有修成，士卒多死亡，耗費的錢財要用億來計算。蜀地民眾和漢朝當權者多有反對者。
這時，邛、笮的君長聽說南夷已與漢朝交往，得到很多賞賜，因而多半都想做漢朝的臣仆，希望比照南夷的待遇，請求漢朝委任他們以官職。
漢武帝便就此征詢司馬相如的意見。司馬相如原本是蜀中人，對西夷部落略知一二，便說：“邛、笮、冉、駹者近蜀，道亦易通，秦時嚐通為郡縣，至漢興而罷。今誠複通，為置郡縣，愈於南夷。”
意思是說：邛笮、冉、駹等都離蜀很近，道路容易開通。秦朝時就已設置郡縣，到漢朝建國時才廢除。如今真要重新開通，設置為郡縣，其價值超過南夷。
漢武帝認為司馬相如說得對，就任命司馬相如為中郎將，令其持節出使。副使王然於、壺充國、呂越人等，乘坐4 匹馬駕馭的傳車向前奔馳，憑借巴、蜀的官吏和財物去拉攏西南夷。
元光六年（前129 年），漢武帝委任司馬相如為中郎將，再次出使西南，在邛、莋等地負責設置郡縣的工作。
司馬相如等到達蜀郡後，蜀郡太守及其屬官都到郊界上迎接相如，縣令背負著弓箭在前麵開路，蜀人都以此為榮。於是卓王孫、臨邛諸位父老都憑借關係來到司馬相如門下，獻上牛和酒，與司馬相如暢敘歡樂之情。
卓王孫喟然感歎，自以為把女兒嫁給司馬相如的時間太晚，便把一份豐厚的財物給了文君，使她與兒子所分均等。司馬相如便平定了西南夷。邛、笮、冉、駹、斯榆的君長都請求成為漢王朝的臣子。
於是，拆除了舊時的關隘，使邊關擴大，西邊到達沫水和若水，南邊到達牂牁，以此為邊界，開通了靈關道，在孫水上建橋，直通邛、笮。司馬相如還京報告漢武帝，漢武帝特別高興。
漢武帝沒有花費大的軍事力量，主要靠強盛的國力和發達的經濟、文化，便成功地達到了開拓西南邊疆的目的。漢武帝下令在那些地區設置十幾個縣，歸蜀郡管轄。可這個想法卻遭到了一些大臣的反對，比如公孫弘，他曾到西南一帶視察過工作，說這些地方目前沒什麽好處值得開發。
元朔三年（前126 年）冬，正當北築朔方、東置蒼海郡，蜀長老又多言通西南夷有害無益。於是朝廷中反對聲複起，禦史大夫公孫弘等認為西南與蒼海、朔方都是沒有用處之地，主張全部停止築城、置郡。
漢武帝命朱買臣與公孫弘辯論，朱極言置朔方之利，公孫弘就退而主罷蒼海郡和暫停西南夷事務，以專力對付匈奴。於是，春罷蒼海郡，秋罷西夷事務，僅置南夷、夜郎一都尉，讓犍為郡修城自保。
元狩元年（前122 年），曾經出使西域的張騫向漢武帝提出了一個探索蜀地通往身毒通道的建議。原來，張騫出使西域在大夏時，曾經看到過蜀地出產的細布和邛山出產的竹杖。
於是，張騫便問這是從什麽地方來的，那些大夏人回答說：“是從東南方向的身毒國來的，離此地大約有好幾千裏，從那兒的蜀地商人手中買的。”所以張騫認為既然身毒有蜀郡的東西，那它距離蜀郡一定不會太遠。果然，後來聽說身毒就在邛山西麵大約2000 裏的地方。
張騫心中一亮，獨自盤算道：漢使出使大夏，如果經由羌人居住的地區，不僅道路險惡難行，又會受到羌人的阻攔；假若取道稍北的地方，便會落入匈奴人的魔掌。
既然兩路都不妥，如果通過蜀郡到達身毒，再由身毒到大夏，豈不是既方便又安全嗎？所以張騫立即向漢武帝上書，極力宣稱大夏就在漢朝的西南方，它羨慕中國久矣，時刻都想和漢朝交好，隻因匈奴人阻擋著通路，才未能如願。如果能開通蜀地的道路，取道身毒再到大夏，則對大漢有百利而無一害，皇帝的威德也就能遠播大夏。
漢武帝一聽，心中非常高興。立即命令張騫主持其事，並派王然於、柏始昌、呂越人等為使臣，沿著蜀郡、犍為郡一帶的山路，從馬、冉、徙及邛僰之間四道並出，尋找身毒國。豈料各路使臣在分別走出近2000 裏以後紛紛受阻，都無功而返。
由於漢使受阻於昆明，漢武帝計劃要征討。那裏有方圓300 裏的滇池，漢武帝便專門在長安修“昆明池”練習水戰。但由於當時戰事頻繁，能夠征調服役的人越來越少。漢武帝便下令凡官吏不恪盡職守，玩弄法令者，一律發配到長安禦苑去砍伐荊棘，挖掘昆明池。長安城為之震動。
元鼎五年（前112 年），在向南越發動全麵進攻之際，漢王朝派遣馳義侯傳檄犍為郡，希望借當地士兵助戰，實現當初唐蒙借路出奇兵的戰略計劃。
漢使的到來引起了當地部族首領的恐慌，以且蘭君為首的部分首領發動了武裝叛亂，殺死漢使及犍為郡太守，公開對抗漢廷政令：漢乃發巴蜀罪人嚐擊南越者八校尉擊破之。會越已破，漢八校尉不下，即引兵還，行誅頭蘭。頭蘭，常隔滇道者也。
至此，以且蘭、邛縣、筰侯為首的南夷反抗力量被鎮壓。不久夜郎侯入朝歸附，漢武帝封其為夜郎王，賜予王印。此後，在漢朝的政治、軍事壓力下，邛、笮、冉駹、白馬相繼歸漢朝統治。漢朝在邛設越巂郡，笮為沈黎郡，白馬設武都郡，冉駹為汶山郡，還設置了牂牁郡。
元封二年（前109 年）秋，漢武帝仍命郭昌、衛廣發巴蜀兵擊滅勞深、靡莫，滇舉國降服，滇王請漢置吏入朝。漢武帝對滇王的態度感到滿意，賜予他滇王王印，仍讓他統治當地。又在那裏設置益州郡，轄治其眾數萬人。從此，西南地區的大部分都重歸漢朝版圖，西南各族人民與漢族的關係逐漸密切。
在對於西南夷的經略方麵，漢武帝充分展示了他恩威並施的政治手段，順其對當地的開發與管理也有其因地製宜、因俗而治的一麵，為我國西南地區早期的開發管理奠定了政策基礎。