從永樂三年，鄭和率領龐大船隊下西洋訪問各國，共7次，曆時28年。遠航至東南亞、印度洋，最遠到達紅海與非洲東海岸，遍訪30多個國家和地區。
第一次下西洋。1405年7月11日，明成祖朱棣命令鄭和組織船隊下西洋。他與王景弘率領這支船隊，從南京龍江港起航，經江蘇太倉劉家河編隊集結出海，駛向福建長樂縣太平港駐泊等候東北季風到來，冬天，鄭和率船隊從福建閩江口五虎門開洋遠航，經南中國海域，首先到達占城（今越南歸仁），然後到達爪畦（今印度尼西亞爪哇島）、滿剌加（今馬來兩亞馬六甲）、舊港、阿魯、蘇門答剌、南巫裏（以上4個地方都在今印尼蘇門答剌島上）。從南巫裏進入印度洋到達錫蘭山（今斯裏蘭卡）然後到達小葛蘭（今印度奎隆）、柯枝（今印度科欽）、古裏（今印度卡利卡特）。鄭和在古裏立碑紀念，碑文說：“其國去中國十萬餘裏，民物鹹若，熙皓同風，刻石於茲，永昭萬世。”這是鄭和在國外建立最早的一塊碑。鄭和從這裏返航。在回航途中於舊港了打擊了海盜陳祖義的襲擾。首次用兵大獲全勝，為東南亞海域鏟除了禍患，維護了海上航行的安全，受到了各國人民的稱讚。鄭和船隊於永樂五年九月初二（1407年10月2日）回國。
第二次下西洋。1407年10月13日，鄭和回國以後，就立即為進行第二次遠航做準備，而主要準備就是送外國使節回國。這次出訪所到國家有占城、渤尼（今文萊）、暹羅（今泰國）真臘（今柬埔寨）、爪哇、滿剌加、錫蘭、柯枝、古裏等國。到錫蘭時向有關佛寺布施了金、銀、絲絹、香油等。1409年2月15日，鄭和、王景弘立了《布施錫蘭山佛寺碑》，記述了所施之物。此碑現存科倫坡博物館。這次航行，鄭和船隊於1409年回國。
第三次下西洋。1409年10月，鄭和船隊從太倉劉家港啟航，於11月到達福建長樂太平港駐泊伺風，同年12月，從福建五虎門出洋，順風疾駛經過10晝夜到達占城，隻做了短暫停留後，便派出一支分船隊從占城直接駛向暹羅。鄭和大船隊離開占城又到真臘，然後順風到了爪哇、淡馬錫（今新加波）、滿剌加。鄭和在滿剌加建造倉庫，下西洋所需的錢糧貨物，都存放在這些倉庫裏，以備使用。鄭和去各國的船隻，返航時都在這裏聚集，裝點貨物，等候南風開航回國。這裏是鄭和船隊下西洋的一個中轉站。鄭和船隊從滿剌加開航，經阿魯、蘇門答剌、南巫裏到錫蘭。在錫蘭鄭和又另派出一支分船隊到加異勒（今印度半島南端東岸）、阿拔巴丹和甘巴裏。鄭和親率大船隊去小葛蘭、柯枝，最後抵古裏，並於1411年7月6日回國。
第四次下西洋。1412年12月18日，朝廷命令鄭和進行規模更大的一次遠航。為了完成這次出使任務。鄭和還專程前往陝西西安禮聘大清寺的掌教哈三當翻譯。1413年冬開始遠航。這次遠航首先到達占城。做短暫停留後，鄭和派出一支分船隊到彭亨和急蘭丹（均在今馬來半島上），自己率大船隊駛往爪哇。在爪哇停留一段時間，就開航到舊港、滿剌加、阿魯、蘇門答剌。從這裏鄭和又派分船隊到溜山（今馬爾代夫群島）。而大船隊從蘇門答剌駛向錫蘭。在錫蘭鄭和又再次派分船隊到加異勒，而大船隊駛向古裏，再由古裏直航忽魯謨斯（今伊朗波斯灣口阿巴斯港格什姆島）。這裏是東西方之間進行商業往來的重要都會。鄭和船隊從此啟航回國，途經溜山國，該國為女王執政，也被稱為女人國。該國海域海水鹽分較低，浮力較小，故稱弱水，船到這裏吃水變深，且風大礁多，航海者多不敢從此經過。鄭和船隊前往時，國王派有經驗的老船長前來寶船導航，使船隊平安到達。後來鄭和船隊把溜山國作為橫渡印度洋前往東非中途停靠點。鄭和船隊於1415年8月12日回國。這次航行鄭和船隊跨越印度洋到達了波斯灣。
第五次下西洋。1416年12月28日，朝廷命鄭和送“十九國”使臣回國。鄭和船隊經過一段準備以後於1417年遠航，首先到達占城，然後到爪哇、彭亨、舊港、滿剌加、蘇門答剌、南巫裏、錫蘭、沙裏灣尼（今印度半島南端東海岸）、柯枝、古裏。船隊到達錫蘭時鄭和派一支分船隊駛向溜山，然後由溜山西行到達非洲東海岸的木骨都束（今索馬裏摩加迪沙）、不剌哇（今索馬裏境內）、麻林（今肯尼亞馬林迪）。大船隊到古裏後又分成兩支，一支船隊駛向阿拉伯半島的祖法兒、阿丹和剌撒（今也門民主共和國境內），一支船隊直達忽魯謨斯。每次鄭和船隊回來時都會有一些國家的使節一同前往中國進行訪問。鄭和船隊在這次航行中於1419年8月8日回國。
第六次下西洋。1421年3月3日，明成祖命令鄭和送十六國使臣回國。為趕東北季風，鄭和率船隊很快出發，遠航到達國家及地區有占城、暹羅、忽魯謨斯、阿丹、祖法兒、剌撒、不剌哇、木骨都束、竹步（今索馬裏朱巴河）、麻林、古裏、柯枝、加異勒、錫蘭山、溜山、南巫裏、蘇門答剌、阿魯、滿剌加、甘巴裏、幔八薩（今肯尼亞的蒙巴薩）。1422年9月3日鄭和船隊回國，隨船來訪的有暹羅、蘇門答剌和阿丹等國使節。
第七次下西洋。1430年6月29日，明宣宗朱瞻基命鄭和再次出使西洋。同年，船隊從龍灣（今南京下關）啟航，之後集結於劉家港。在劉家港，鄭和等立《婁東劉家港天妃宮石刻通番事績碑》。船隊到達福建長樂太平港，在南山三峰塔寺立了《天妃靈應之記》石碑。兩碑都記下了他們6次出航的曆程。1431年，船隊從五虎門出洋。這次遠航經占城、爪哇的蘇魯馬益、舊港、滿剌加、蘇門答剌、錫蘭山的別羅裏港。經由古裏、忽魯謨斯、祖法兒、木骨都束、竹步，再向南到達非洲南端接近莫桑比克海峽，然後開始返航。當船隊航行到古裏附近時，鄭和因勞累過度一病不起，於1433年在印度兩海岸古裏逝世。鄭和船隊南正使太監王景弘率領返航，經蘇門答剌、滿剌加等地，回到太倉劉家港。1433年7月22日，鄭和船隊到達南京。
鄭和七次出使下西洋，受到各國的歡迎，也與所到國家建立了和平友好關係，並進行了貿易和文化變流，給各國人民中留下了良好的印象，影響極為深遠。