嘉靖六年，思恩、田州的少數民族首領盧蘇、王受造反，當地總督姚鏌率軍抵擋不住，緊急向朝廷打報告求援。嘉靖皇帝看到奏折後很不高興，黃綰乘機向皇帝推薦了好友王陽明。於是，朝廷頒布詔令，命令王陽明出任兩廣總督兼巡撫，率領大軍出征平叛。
廣西的叛亂，在王陽明眼裏不算個事，他擔心的是朝堂之上大臣的黨爭。他想起當年在江西平叛時，那麽多人不僅不賞功，還被惡意找茬，把那麽多有功人員弄得家破人亡，他覺得沒臉見人家。於是，他給黃綰寫了三封信，說自己身體有病，希望不去廣西。
黃綰非常明白好友的想法，於是借此機會上書爭辯王陽明的功績，請求賜給他鐵券和歲祿，並追獎平定寧王叛亂的功臣，明世宗都答應了。這樣，王陽明隻得支撐起並不十分健康的身體，收拾好心情，赴任平叛了。
十二月，王陽明率領大軍來到思恩。思恩、田州兩地原由世襲的土司管理，到弘治年間，朝廷改由漢人任知府，史稱"改土歸流"。土司不服，於是起兵叛亂。
王陽明認為，土司作亂雖然罪不可恕，但"改土歸流"違背了當地的民情，於是擬定了以和平手段解決思田之亂的策略。當地土官本來就沒有反叛朝廷的意思，對王陽明用兵之神更是早有耳聞，便解散了各自的隊伍，身穿囚衣向王陽明投降。
就這樣不費一兵一卒，不到兩個月，就平定了思恩、田州之亂。王陽明隨即又奏請朝廷，請求大量起用當地的土官，共同管理兩廣邊境。土漢並用，高度自治，這是一條被曆史所證明的明智方略。
嘉靖七年，王陽明又應當地父老鄉親的要求，平定八寨和斷藤峽的土著民族之亂。二月，王陽明率領湖廣官兵抵達南寧，而盧蘇、王受剛剛歸降，願意立功贖罪。
王陽明於是派遣大臣商議，並命令湖廣僉事汪溱、廣西副使翁素、僉事吳天挺及參將張經、都指揮謝佩監督湖廣土兵，襲剿斷藤峽叛軍。此後，仍然總督分永順兵進剿牛腸等寨，保靖之兵進剿六寺等寨，並約好四月初二各自抵達地點。
在當時，叛軍聽說湖廣土兵抵達，均逃匿深山之中。叛軍又聽說盧蘇、王受歸降，王陽明進駐南寧，因此，以為王陽明派遣官兵在分散布陣，於是分兵防備。
至此，湖廣官兵都偃旗臥鼓馳馬抵達，與明軍一同突擊推進，進行四麵夾擊。叛軍大敗，於是退守保仙女大山，據險結寨防守。官軍攀木緣崖仰攻，並隨後連連攻破油榨、石壁、大陂等地，直擊斷藤峽。
隨後，王陽明秘密調動諸將移兵進剿仙台等賊，分永順兵、保靖兵各自進剿，約定在五月十三日抵達叛巢穴。叛軍退守永安力山，仍然被王陽明圍困的大軍打敗，潰軍被副將沈希儀斬殺。至此，斷藤峽叛軍幾乎全部剿滅。
經過此戰，兩江徹底獲得安定。這時的王陽明已經57歲了，由於過度勞累奔波，使他的肺病和足瘡加劇，以致於全身腫毒，晝夜咳嗽不停。在平定叛亂後，他幾次向朝廷上疏乞求告老還鄉，並推薦勳陽巡撫林富代替自己，但是等了很長時間都沒有得到批複。
王陽明還給黃綰寫了兩封信，說的都是一件事：叛亂撫平了，兩大土匪集團被順便剿滅了，他全身腫毒，早晚起臥已經很吃力了，請黃綰幫忙讓朝廷盡快派官接任，他好回家養病，養好病才能繼續講學傳道。
王陽明非常擔心朝堂之上的黨爭，他請黃綰轉達給幾位權臣和寵臣，請他們謙虛不驕傲，請他們誠心實意，請他們製定國策要把眼光放長遠些。
在王陽明的後半生，似乎一直在向朝廷請求回鄉中度過，但是絕大部分時候都是沒有得到批準。他隻是想回到故鄉的山水之間，與門人自在講學。可惜人在江湖，身不由己。
王陽明奏請回鄉養病的折子是附在平亂捷報之後的，他或許是希望由此能夠多得到朝廷一些寬容和諒解。可是他的病情越來越重，聖旨卻遲遲沒有下達，他或許也知道自己的時間已經不多了，心情本來便迫切，這時也有些著急了，決定不等朝廷批複就起程返家了。
王陽明本是具有反叛精神的人，因為這反叛精神而不按常理出牌的兵法而建立功業，也因這反叛精神而有了與主流意識形態的程朱理學對著幹的陽明心學。
王陽明乘船向故鄉進發，船行至廣西橫縣東部激流湍急的烏蠻灘時，船夫告訴王陽明，前麵就是伏波廟了。王陽明大驚，趕緊停船上岸，拜謁了伏波將軍祠。拜謁伏波廟後，王陽明作了兩首詩，題為《謁伏波廟》，第一首這樣寫道：
四十年前夢裏詩，此行天定豈人為！
徂征敢倚風雲陣，所過如同時雨師。
尚喜遠人知向望，卻慚無術救瘡痍。
從來勝算歸廊廟，恥說兵戈定四夷。
"四十年前夢裏詩"，說的是王陽明在四十多年前的15歲時，他所寫的《夢中絕句》，沒有想到自己在幾十年後，竟然真的來到了當初夢中的伏波廟。為此，他專門為當初的七絕寫了一段序：
此予十五歲時夢中所作。今拜伏波祠下，宛如夢中。
此後，王陽明路過南安青龍鎮的丫山，他去山上靈岩古寺參訪。適逢寺中高僧數日前坐化，不接納客人。後來，他經過交涉方才進去。寺中有一間密室，案上有一偈語：
五十七年王陽明，啟吾鑰，拂吾塵，問君欲識前程事，開門即是閉門人。
看完偈語，王陽明自覺來日不多，於是匆匆離去。嘉靖七年十一月二十九日，王陽明乘坐的船到了江西大餘的青龍鋪，這時他已經奄奄一息了。在夜裏，他從一個美得出奇的夢中醒來，讓人幫他更換了衣冠，倚著一個侍從坐正了，就這樣坐了一夜。
第二天淩晨，在當地任職的弟子周積前來探望王陽明。王陽明已倒了下去，很久才睜開眼，極其虛弱地說："我要去了。"
周積無聲地落淚，問："老師有何遺言？"
船裏靜得隻有王陽明沉重的呼吸聲。他用人生中最後的一點力氣向周積笑了一下，說："此心光明，亦複何言。"說完，瞑目而逝，終年57歲。
王陽明最後歸葬紹興城南洪溪。他的靈柩所到之處，不僅他的弟子們哭聲感天動地，各地官員百姓也無不頂香祭奠。此情此景，天亦動容。
而當王陽明的死訊傳到京城時，朝中小人卻上奏世宗，說王陽明擅離職守。於是，朝廷下詔停止王陽明子嗣的世襲待遇，良知學說也被宣布為偽學。
直到隆慶元年，王陽明的功勞終於得到朝廷的肯定，追贈他為新建侯，諡"文成"。萬曆初年，配祀孔廟，稱"先儒王子"。